Nacida en Birmingham (Alabama), hija del ministro episcopal Robert Fletcher y de su esposa Estelle, ambos sordos, Louise Fletcher se inició en la interpretación a una edad temprana gracias a la tía que le enseñó a hablar.
Después de graduarse en la Universidad de Carolina del Norte – Chapel Hill, hizo un viaje al oeste con sus compañeras de piso y se encontró en Los Ángeles sin dinero suficiente para volver a casa. Aceptó un trabajo temporal como recepcionista y se apuntó a clases de interpretación por la noche. Pronto empezó a trabajar con regularidad en la televisión y el cine, pero tras casarse con el productor Jerry Bick y tener dos hijos, la actriz se tomó un largo descanso para criar a sus hijos.
Al volver a trabajar en 1974 en Ladrones como nosotros (1974), de Robert Altman, Fletcher llamó la atención del director Milos Forman, que estaba haciendo un casting para el difícil papel de la enfermera de Alguien voló sobre el nido del cuco (1975). Ganó el papel -y luego el premio de la Academia- interpretando a la mortal e inflexible enfermera Ratched, que desde entonces se ha convertido en un icono cultural. Su papel en esta película había sido rechazado por Anne Bancroft, Ellen Burstyn, Colleen Dewhurst y Jane Fonda. Bancroft y Dewhurst rechazaron el papel por considerarlo antifeminista y francamente misógino.
Fletcher estaba tan molesta con el hecho de que los otros miembros del reparto de la película pudieran reír y ser felices, mientras que ella tenía que ser tan fría y despiadada, que casi al final de la producción se quitó el vestido y se quedó sólo en bragas para demostrar a los miembros del reparto que no era «un monstruo de corazón frío».
Fletcher estaba tan perturbada por su propia actuación que no pudo ver la película durante años. En entrevistas posteriores, dijo que había encontrado formas de hacer que su personaje fuera humano, pero que siguiera siendo antipático, y finalmente eligió interpretar a la enfermera Ratched como alguien que realmente se preocupaba por los pacientes y sentía que estaba haciendo lo mejor para ellos, pero que en última instancia estaba equivocada y borracha de su propio poder.
Cuando Fletcher llegó al final de su discurso de aceptación del Oscar a la mejor actriz por Alguien voló sobre el nido del cuco, terminó con un toque único (no hablado) en lenguaje de signos: «Para mi madre y mi padre, quiero darles las gracias por enseñarme a tener un sueño. Estáis viendo mi sueño hecho realidad. Gracias».
